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王存玉院士谈医学发展

发布日期:2014-10-22  来源:医学院 整理:康雁君、王克伟  
王存玉:(美国国家医学院院士、中国工程院外籍院士、美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)教授)
每个人童年都有一个美好的向往和记忆,我小时候的记忆神往的地方不是上海,不是苏州,是江南,是无锡。
当今中国,有一个主流观点:中国文化的思想阻碍科技的创新。我通过自己的思考,做我自己的科研工作,我感觉这个观点是不对的。第一部分结合一下我自己对科研的体会,中国文化对我的影响,怎么去做科研。第二部分是我老朋友的建议,讲一下医学的发展情况,和大家讨论。
医学研究创新转化和阴阳辩证
阴阳转换:NF-KB信号通路被抑制
我认为文化与创新的发展没有必然的关系。你们如果把中国的传统文化考察一下,讲到中国文化,它是很有意思的,简单的具体化了,在道德上讲究一些仁义礼智信,这些和创新没有必然关系,但是相当一些哲学思想可能对我们的工作是有帮助的。不得不提中医学里贯穿始终的一个概念,阴阳。我就具体化一点,从阴阳学的角度来看看对我自己本身科研的影响。
很多年前,不同的科学家发现了很有趣的细胞介质——肿瘤坏死因子。非常的exciting。后来我们发现一个因子能诱导肿瘤细胞死亡,但是遇到了什么问题呢?在做临床实验的时候,活性非常大。还有就是现在所谓的耐药。长期以来,这是一个从动物实验到临床实验都失败的,没有解决的问题。当时我研究这个的时候,有几条信号通路已经存在了。这是个癌细胞,肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子受体相结合。当时人们发现由它能够激活一个通路叫NF—KB,NF—KB是一个转录因子,可以调节很多基因的表达。通过具体蛋白-蛋白的相互作用,发现在肿瘤坏死因子的下游能激活一种蛋白叫caspase,这个caspase能够降解蛋白,引起细胞凋亡。虽然这两条通路同时被发现了,但是谁都没有想到把这两个联系到一块。
谁也没能解决长期以来悬而未决的问题:为什么肿瘤细胞对肿瘤坏死因子有抵抗作用?当时我看着这两条通路,突然来了灵感,这里面是不是有个阴阳关系?就是两条通路肿瘤增生和细胞凋亡都激活了,都激活以后,NF—KB作用比较强,反过来抑制细胞凋亡通路,就是肿瘤细胞不能死亡。如果把这个平衡打破了,把这条通路抑制后是不是对肿瘤坏死有影响?当时这是很偶然的情况下,产生阴阳的平衡与不平衡的想法,很简单的道理。我用基因的方法,把这条通路抑制以后,这是一个小组的实验,如果说NF-KB信号通路没抑制的话,肿瘤细胞还在生在,如果NF-KB信号通路被抑制后,肿瘤细胞很快就坏死了,长了血痂了。然后做荧光染色,发现大量的细胞凋亡。这是个很简单的实验,证明了我的初步假设。
可能有好多人从事肿瘤方面工作的,特别是肿瘤的化疗和放疗。肿瘤的化疗放疗,往往病人比较耐药,就是刚开始的时候还可以,有反应,到后来慢慢产生耐药。后来我们发现不但是天然化合物,有些化疗药物也能激活NF-KB通路。如果把这个通路抑制以后,我们做化疗药的反应,发现,能够促进化疗放疗药的敏感性。这个功能对整个临床的治疗有很大影响。包括现在大量做NF-KB通路和肿瘤治疗关系的研究还在引用我们文章。当时第一篇文章被引用了2500多次,第二篇文章被引用了2000多次,现在还在被引用。这个工作当时被Science作为十大重要发现作了介绍。
当然阴阳不是那么简单的,阴阳之间有一个互相转换关系,互相依靠关系。没有阴,就没有阳,是相对的。阴阳是很中医的理念。我研究分子生物学的时候,没有忘记从整体看问题,从阴阳这个关系提出问题,所以我们的工作没有止步于此。
阴阳失衡:抑癌基因和癌基因之间平衡没有搞好
肿瘤,为什么发生生长?用阴阳理论解释,就是阴阳失衡。正常细胞就没这个问题。阴阳不平衡以后,它的抑癌基因和癌基因之间平衡没有搞好。
乳腺癌有一个特点,和前列腺癌不一样。前列腺癌往往是惰性的骨转移,乳腺癌往往是捕获性的,乳腺癌癌细胞转移到骨腔骨髓里以后,引起骨破坏,骨吸收。肿瘤细胞到骨头里,那是最难治疗的。我认为,这里面有一个很重要的阴阳平衡关系。肿瘤细胞到骨头里以后,骨头虽然是个硬组织,其实在这个bone matrix骨基质里面,存在着好多生长因子。如果肿瘤细胞进去以后,它引起骨吸收,骨吸收以后,释放钙离子,释放生长因子,然后反过来促进肿瘤细胞的生长,发生发展。这是为什么难治疗的一个重要因素,并且发展很快。恶性循环。这是长期以来肿瘤领域里,乳腺癌里,一直解释不清楚的问题:为什么乳腺癌常常转移到骨基质里面,引起骨破坏,形成恶性循环。
我们当时做了一个很简单的假设。可能阴阳失衡以后,NF-KB是一个转录因子,大多数炎症性介质都是受NF-KB调控的。是不是NF-KB在阴阳平衡中间起到了很大的作用?我们观察高转移的乳腺癌细胞株,先看它活性高不高,结果发现活性很高。如果把NF-KB抑制了以后,有什么影响?然后做了一系列实验。如果NF-KB没有抑制的情况下就把肿瘤细胞打到小鼠的心脏中,然后才能骨转移,骨破坏,组织学上还能够证明破骨细胞增加了。但是如果把NF-KB下游的一个基因抑制后它的基本活性就消失了。这就证明NF-KB确实在肿瘤与骨转移中起到了很大的作用。如果说阴阳不平衡的话,肿瘤细胞进入骨髓里,激活破骨细胞,破骨细胞反过来引起骨破坏,这样生在因子从骨基质里释放出来,反过来刺激肿瘤细胞的生长,然后肿瘤细胞进一步在骨组织中生存下去,导致骨破坏,这就是为什么引起病人疼痛,治疗比较困难。
推陈出新,通权达变
中国文化的两个哲学思想,不仅没有阻碍我创新,反而促进我产生新的灵感和想法,对我的精神和职业生涯起到很大作用。当然,只抱着阴阳,抱着老祖宗吃一辈子,是不可能有创新的。不能墨守成规,还要与时俱进。要敢破敢立,敢有新的假设,敢于向老祖宗挑战。阴阳的思想里,也说了要推陈出新,通权达变。
所以,年轻人做科研的时候,不要把中国文化给丢了。如果说50年代DNA双螺旋结构奠定了现代生命科学的微观基础,那阴阳学说是生命科学的基本准则和现代生命科学的宏观基础。
国际化的医学教育与科研
医学研究是美国大学最活跃领域
从学科的发展趋势来看,美国的大学,医学院依然是没争议的,大学办得好不好,取决于医学。医学是大学发展的主力军。基本上美国优秀的大学都有一流的医学院做支撑。要想成立一个好大学,要有一流的医学院,这个在美国被证明了很多次。美国有几个大学没有医学院,比如普林斯顿和麻省理工学院,但是麻省理工学院和哈佛有合作,它在生命科学和医学方面的成就是引领他们学校的发展的。它的生命科学院很强,普林斯顿也是。
因为医学是直接跟人打交道的。人的生命最重要。就因为这一点,美国专门设立NIH(美国国立卫生研究院),NIH隶属卫生部。另外,在目前情况下,搞机械和计算机,相对来说,都有一定的模式,但是医学研究,是最复杂的,人体太复杂。所以,在美国的大学,医学研究是最活跃的领域。医学研究不仅照顾人类,目前产生的好多新兴科学也是医学研究的创新和转化,然后引领整个学科的发展。比如大数据,就是因生命科学医学的研究需要而产生的新概念。比如生物信息学,这就是医学研究引起的新学科。此外,美国大学尽管是非盈利性大学,但它还得挣钱,还得良性循环。医学研究,产品的开放和专利的转化会给大学带来丰厚的回报。
转化医学不能迷失方向
现在,国内同行对转化医学比较重视,基本上好的大学和医学院,都成立了转化医学研究中心。我认为,做转化的时候,不要迷失方向。建立一个转化平台很好,关键是要想好了,要转什么,如何转。
比如要做前列腺癌,前列腺癌的难点是什么,有什么发现和发明,要围绕这个东西去转。尽管这个东西不是你发明的,但要对这个领域熟悉,这个领域哪个东西重要,哪个有可能作为靶点突破。做转化,就要有坚实的研究基础,然后和临床紧密结合,抓住转化医学的核心。
好医学院=人才+学科引领
江南大学要建医学院,对无锡市是件好事情。无锡是发展不错的城市,江南大学是所好学校。这是良好的基础。要办一所好的医学院,其实没什么诀窍,就两条:人才。这是非常主要的因素。
在人才的基础上,以学科引领整个医学院发展向前进。
美国医学院搞得好,主要是美国的系主任完全决定了医学院的好坏。好的大学,它的系主任都是世界一流的学者,然后在这个基础上董事管理。这是我的建议,抓住这两条,医学院就能办好。
我上次去台湾的时候,碰到星云大师。他给我题了个字,送给各位老师共勉:“讲教育给人信心,给人力量,给他人希望,要从善如流。”
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